Neues zur Achondroplasie

 

Univ.-Prof. Dr Wolfgang Högler Vorstand Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Johannes Kepler Universität Linz Kepler Universitätsklinikum Krankenhausstrasse 26-30 4020 Linz

Achondroplasie ist eine genetische Erkrankung, ausgelöst durch eine aktivierende Mutation im FGFR3 Gen. Sie betrifft 1 von 10.000-30.000 lebendgeborene Kindern und wird seit tausenden Jahren in Geschichte und Kunst beschrieben. Die Vererbung ist dominant, also haben Betroffene bei jeder Schwangerschaft eine 50% Chance die Erkrankung weiterzugeben. Historisch sind 80% aller Fälle Neumutationen, vererbt sind etwa 20% der Fälle. Die Diagnose wird mittels genetischer und radiologischer Untersuchung gestellt. Da es sich um eine seltene Erkrankung handelt sind internationale wissenschaftliche Kollaborationen von Nöten um das Wissen um die Krankheit zu erweitern oder neue Therapien zu testen. Dies wird mittels Multizenterstudien und Netzwerkforschung wie im European Reference Network (ERN) for Rare Bone and Rare Endocrine Diseases erreicht.

FGFR3 und die Wachstumsfuge
Das FGFR3 Gen kodiert den Fibroblast growth factor Rezeptor 3 (FGFR3), der ein wesentlicher Regulator der Wachstumsfugen ist. Der FGFR3 Rezeptor hemmt andere Wachstumsfaktoren und wirkt daher, wenn überaktiviert so wie bei Achondroplasie, wie eine Bremse des Wachstums. Achondroplasie ist die häufigste Skelettdysplasie und häufigste Ursache von sogenanntem „dysproportioniertem Kleinwuchs“. Es existieren historisch spezifische Wachstumskurven für betroffene Menschen. Die klinischen Zeichen der Achondroplasie sind hinlänglich bekannt – kurze Oberarme und Oberschenkel (rhizomeler Kleinwuchs), Gesichtsdysmorphie mit Mittelgesichtsretraktion, großer Schädel (Makrozephalie), kleinen Brustkorb, hypermobile Hüften/Knie, reduzierte Ellbogenstreckung, kurze Finger und Muskelschwäche.

Komplikationen bei Achondroplasie
Komplikationen der gestörten Knochenentwicklung sind Foramen magnum Kompression (5-10% der Fälle), Spinalstenosen (20%), symptomatischer Hydrozephalus (6%), kurze Extremitäten (100%), reduziertes Hörvermögen (33-55%) und Fehlstellung der Wirbel-säule. Achondroplasie geht mit einer erhöhten Sterblichkeit im Säuglingsalter und Kleinkindesalter (2.7-7.5%), sowie multiplen medizinischen Komplikationen in verschiedenen Körperregionen einher. Zu den Ursachen erhöhter Sterblichkeit gehören der kleine Brustkorb, der groβe Kopf, behinderte Nasenatmung, Mittelgesichtshypoplasie, Kompression des Atemzentrums (Medulla oblongata) und des zervikalen Rückenmarks, erhöhtes Risiko für obstruktive Schlafapnoen und Störung der zentralen Atemregulation. Die kurzen Extremitäten bereiten funktionelle Probleme im All-tag, chronische Rückenschmerzen sind häufig (64-75%) und sollten zur Bildgebung der Wirbelsäule (idealerweise MRI) führen. Auch Operationen (Foramen magnum, Spinalstenosen, Beinverlängerungen) sind nicht ohne Komplikationsrisiko.

Therapie der Achondroplasie: der Beginn eines neuen Zeitalters. Bis dato war die medizinische Betreuung durch Wachstumsspezialisten und Orthopäden konservativ, beobachtend und auf Vorbeugung und Detektion von Komplikationen beschränkt. Nachdem der Mechanismus der Erkrankung nun viel besser verstanden wird und die European Medicine Agency (EMA) ein Regelwerk geschaffen hat, das es der Industrie ermöglicht, auch für seltene Krankheiten Medikamente zu entwickeln, tut sich nun einiges in der Achondroplasietherapie. Gleich 7 Firmen bzw. Institutionen versuchen nun Medikamente zu entwickeln, die direkt am Mechanismus ansetzen. Diese Subs-tanzen müssen nun in klinischen Studien auf Ihre Sicherheit und Wirksamkeit untersucht werden. Vier dieser Substanzen versuchen den bei Achondroplasie überaktiven FGFR3 Rezeptor selbst zu blocken („Bremse lösen“) und 3 versuchen das Signal des Gegenspielers des FGFR3, das C-natriuretic peptide (CNP), zu stärken. Die erste erfolgreiche Studie zu einem solchen CNP Analogon (Vosorotide, tägliche subkutane Injektion) bei Kindern mit Achondroplasie wurde vor kurzem im renommierten New England Journal of Medicine (Savarirayan R, et al. NEJM 2019;381:25-35) veröffentlicht und zeigt ein gutes Sicherheitsprofil und erste positive Wachstumsdaten über 6 Monate. Ins-gesamt kann man zuversichtlich sein, dass es in ein paar Jahren ein zugelassenes Medikament geben wird, aber dazu braucht es nun klinische Studien an Patienten.

Forschung und klinische Studien in Linz
Durch unsere Netzwerk Forschung an Kleinkindern haben wir gelernt, dass sowohl Schlafstudien (um Apnoen und Atemstörungen auf den Grund gehen zu können), als auch früh-zeitige Schädel MRI (Screening Untersuchung für Foramen magnum Stenose) wichtig sind. Die Universitätsklinik für Kinder- und Jugend-heilkunde in Linz ist Studienzentrum in einer internationalen Langzeit Studie mit dem Ziel Wachstum, Körperproportionen und Komorbiditäten bei Kindern von 0 – 8 Jahren mit Achondroplasie zu erfassen. In Kürze wird in Linz auch die erste klinische Therapiestudie bei Kindern mit Achondroplasie starten. Im Forschungslabor der Kinderklinik fokussieren wir uns auf die Mechanismusforschung von seltenen Krankheiten, die das Wachstum und den Knochen betreffen. Doktoranten und Studenten betreuen Laborprojekte, Assistenzärzte und Oberärzte betreuen die klinischen Studien und sorgen für den korrekten Ablauf der klinischen Studien und die Sicherheit der Patienten. Teilnehmen können Kinder aus Österreich und darüber hinaus.

Kinder-Osteologische Ambulanz in Linz
An der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde in Linz bieten wir eine Spezialambulanz für Endokrinologie und für Osteologie an. Die osteologische Ambulanz wird geführt, sprich die Beurteilung der Patienten erfolgt nicht nur durch den Arzt sondern auch durch ein Team an Physio- und Ergotherapeuten. Wir arbeiten eng mit Genetik und vor allem der Kinderorthopädie zusammen und können dadurch einen umfassenden Service bieten. In speziellen Fällen werden Gewebsproben entnommen und im Forschungslabor untersucht bzw. an internationale Partner im Forschungsnetzwerk zur Analyse versandt.
Mit freundlichen Grüßen
Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Högler